После смерти Дария III местные правители в восточных сатрапиях распавшейся Персидской империи почувствовали себя самостоятельными и не спешили присягнуть на верность Александру. Бесс был лишь одним из сепаратистски настроенных лидеров. Александр, мечтая стать царём всего сколько-нибудь цивилизованного мира, оказался вовлечённым в длительную кампанию в Средней Азии, продолжительностью в 3 года (329 — 327 гг. до н. э.).

Эта война не напоминала прежние сражения больших армий. Местные племена действовали партизанскими методами, набегами и отступлениями, восстания вспыхивали в разных местах, и македонские отряды, рассылаемые Александром, в отместку уничтожали целые селения. Боевые действия велись в Бактрии и Согдиане, на территории современных Афганистана, Таджикистана и Узбекистана.

В Согдиане Александр нанёс поражение скифам, считавшимся непобедимыми. Для этого ему пришлось перейти за реку Яксарт (ныне Сырдарья). Дальше на север Александр не углублялся, места там были пустынные и по представлениям греков малообитаемые. В горах Согдианы и Бактрии местное население при приближении македонян отсиживалось в горных крепостях, неприступных от самой природы, но Александру удавалось захватить их, если не штурмом, то хитростью и настойчивостью (см. статью Горная война Александра).

В Согдиане Александр основал город Александрию Эсхата (совр. Худжанд), в настоящее время 2-й по величине город Таджикистана. В Бактрии на древних развалинах он основал город Александрию в Арахосии (совр. Кандагар), в настоящее время 2-й по величине город Афганистана. Там же в Бактрии летом 327 до н. э. Александр женился на Роксане, дочери местного вельможи Оксиарта, не столько из политических соображений, как было принято у македонских царей, сколько по любви (по мнению античных авторов).

К 326 до н. э. оставшиеся в живых жители Согдианы и Бактрии подчинились Александру. Далее путь великого завоевателя лежал дальше на восток, в сказочную Индию.